La NFL consiste de 32 equipos divididos en dos conferencias de 16 equipos en cada una. Cada conferencia se divide en cuatro divisiones de cuatro equipos en cada una.

Durante la temporada regular, a cada equipo se le permite un máximo de 53 jugadores en su lista; solo 46 de ellos pueden estar activos (elegibles para jugar) en días de partidos. Cada equipo también puede tener un escuadrón de práctica de 10 jugadores separado de su lista principal, pero el escuadrón de práctica solo puede estar compuesto por jugadores que no estuvieron activos durante al menos nueve partidos en ninguna de sus temporadas en la liga. Un jugador solo puede estar en un escuadrón de práctica por un máximo de tres temporadas.

A cada equipo de la NFL se le otorga una franquicia, la autorización de la liga para que el equipo opere en su ciudad de origen. Esta franquicia cubre 'Territorio de origen' (las 75 millas alrededor de los límites de la ciudad o, si el equipo está a menos de 100 millas de otra ciudad de la liga, la mitad de la distancia entre las dos ciudades) y el 'Área de comercialización de la casa' del estado en el que opera el equipo, así como del área donde el equipo opera su campo de entrenamiento durante el campamento).

Cada miembro de la NFL tiene el derecho exclusivo de albergar partidos de fútbol profesionales dentro de su Territorio de Origen y el derecho exclusivo de publicitar, promover y organizar eventos en su Área de Mercadotecnia. Hay varias excepciones a esta regla, principalmente relacionadas con equipos muy cercanos entre sí: los San Francisco 49ers y los Oakland Raiders solo tienen derechos exclusivos en sus ciudades y comparten derechos fuera de este; y los equipos que operan en la misma ciudad (por ejemplo, Nueva York y Los Ángeles) o el mismo estado (por ejemplo, California, Florida y Texas) comparten los derechos del territorio de origen de la ciudad y del área de comercialización del hogar del estado, respectivamente.